Abstract 肾结石病是一个全球性的医疗保健问题，取石后复发率很高。

　　肾结石病是一个全球性的医疗保健问题，取石后复发率很高。因此，制定有效的策略来防止新结石或复发结石的形成至关重要。咖啡因是全球含咖啡因饮料（即咖啡、茶、软饮料和能量饮料）的主要成分之一。以前的回顾性和前瞻性研究报告了咖啡因对肾结石风险的相互矛盾的影响。虽然它对增加尿量有利尿作用，但可能会略微增加结石风险指数。然而，有 3 个大型队列表明咖啡因在肾结石疾病中具有预防作用。此外，最近的一项体外研究解决了咖啡因对结石发病机制的预防作用的相关机制。本综述总结了先前证据的相关数据，并讨论了咖啡因摄入与肾结石风险降低之间的关联。

　　咖啡因是全球广泛消费的最常见的生物活性化合物之一。含咖啡因的饮料，包括咖啡、茶、软饮料、巧克力产品和能量饮料，是膳食咖啡因的主要来源。其在每种饮料中的含量取决于原始植物的类型 (1)、生长条件 (2) 和酿造方法 (3)。咖啡因经常用于增强情绪、警觉性和认知能力。它还在生物系统中具有一定的生理和药理作用，包括神经 (4, 5)、心血管 (6-8)、肾 (9-11) 和肌肉 (12, 13) 系统。此外，咖啡因可以降低多种疾病的风险，例如阿尔茨海默病 (14, 15)、帕金森病 (16, 17) 和糖尿病 (18-20)。此外，它通过抑制近端肾小管的液体重吸收，而具有温和的利尿作用 (21-23)。尽管咖啡因在几种肾脏疾病中的作用已被广泛研究 (24-28)，但它在肾结石疾病中的作用似乎被忽视和研究不足。

　　肾结石病（或肾结石或尿石症）主要是由化学晶体物草酸钙（CaOx）、磷酸钙等在肾脏内沉积引起的常见疾病。可以通过冲击波碎石术、输尿管镜检查、经皮肾镜取石术和其他外科手术来清除肾结石 (29-32)。然而，与该病相关的最重要问题是其取石后的高复发率和不断增加的新病例数 (33, 34)。因此，美国每年花费约 50 亿美元用于治疗肾结石疾病 (34)。此外，清除结石的成本远高于预防成本 (33, 34)。有趣的是，反复结石形成所需的时间间隔比新结石形成所需的时间短（35）。因此，最近的肾结石研究集中在预防新结石和复发结石形成的策略上 (29)。预防肾结石形成的简单策略之一是充足的水化作用和增加饮水量以增加尿量 (35-37)。

　　某些（但不是全部）用于增加尿量的液体可以降低肾结石的风险 (38-41)。此外，富含咖啡因的饮料（即咖啡和茶）已被认为含有草酸盐 (42) 并可增加尿钙排泄 (43)。然而，来自 3 项大型队列研究的数据报告了咖啡因摄入量与肾结石疾病风险降低之间的关联 (44)。此外，最近的一项体外研究表明，CaOx 晶体对咖啡因处理的肾小管上皮细胞的粘附减少 (45)。根据这些证据，咖啡因（特别是来自咖啡）可能是防止 CaOx 肾结石形成的保护机制之一 (45)。因此，本文总结并讨论了之前关于咖啡因对肾结石疾病影响的研究数据，特别是 CaOx 类型，这是人类最常见的肾结石形式 (46)。

　　咖啡因（1,3,7-三甲基黄嘌呤，C8H10N4O2）是一种全球流行的，经常食用以增强情绪、警觉性、肌肉耐力和运动表现。咖啡因是一种天然存在的生物碱，存在于多种植物（即咖啡豆、茶叶、可可豆和可乐果）的种子和叶子中。每株植物中咖啡因的含量因植物种类、生长环境、制备或酿造方法而异。例如，罗布斯塔咖啡的咖啡因含量通常高于阿拉比卡咖啡 (47)。此外，烘焙温度和压力会影响咖啡中的咖啡因含量 (47)。

　　由于悠久的使用历史，有几项研究报告了世界各地的习惯性咖啡因消费。NHANES 的数据显示，89% 的美国成年人口（19 岁以上）摄入咖啡因，其中 98% 的来源来自饮料，包括咖啡（64%）、软饮料（18%）、茶（ 16%) 和能量饮料 (1%) (48)。平均消耗的咖啡因量为 186 毫克/天 (48)。此外，大约 68% 的美国儿童（12 岁）每天摄入 25 毫克咖啡因，而大约 75% 的美国青少年人群（12-19 岁）每天摄入 50 毫克咖啡因 (49)。美国儿童和青少年摄入的咖啡因的主要来源是软饮料和茶 (49)。在奥地利，青少年和青年奥地利人最常见的咖啡因来源是咖啡 (60.8%)、能量饮料 (11.9%) 和可乐 (9.5%)，消费量约为 357 毫克/天 (50) .在荷兰，来自荷兰学生（18-30 岁）的调查信息表明，87.8% 的参与者是咖啡 (50.8%)、茶 (34.8%)、能量饮料中咖啡因的消费者(9.2%)、可乐 (4.7%) 和巧克力牛奶 (0.5%) (51)。这些数据清楚地表明，咖啡因在全球几乎所有年龄段的人群中都被广泛消费，其中成年人的消费量最高。膳食咖啡因最常见的来源是含咖啡因的饮料，例如咖啡（全球最受欢迎的来源）、茶、巧克力产品和软饮料，以及最近进入市场并广受欢迎的能量饮料。持续且显着地增加 (52)。

　　经口摄入后，咖啡因从胃和小肠迅速完全吸收进入血液循环，然后分布到几乎所有组织和体液中。咖啡因的血浆峰值浓度约为 8–10 mg/L，在摄入后 15–120 分钟内达到血浆峰值（53），而其半衰期约为 5 小时（54）。它在肝脏中被细胞色素 P450 代谢,其代谢产物包括对黄嘌呤（1,7-二甲基黄嘌呤）、可可碱（3,4-二甲基黄嘌呤）和茶碱（1,3-二甲基黄嘌呤）(55)。这些二甲基黄嘌呤化合物随后被去甲基化为单甲基黄嘌呤，最后被氧化为甲基尿酸和其他终产物 (56)。如前所述，大部分消耗的咖啡因被代谢为各种终产物（代谢物），剩余量（2%）完好无损并直接排泄到尿液中，而不会在人体内积累 (57)。

　　肾脏是一个重要的器官，在调节水和电解质稳态以及消除废物方面起着至关重要的作用。代谢产生的循环副产物被肾脏以尿液的形式排出体外。尿量取决于肾小球滤过率 (GFR) 和肾小管重吸收率之间的平衡，这两者都会受到多种因素的影响，包括内在和外在刺激（例如，液体摄入和某些类型的物质）。甲基黄嘌呤家族中的化合物（即咖啡因及其代谢物）已被认为是一种利尿物质，可通过增强 GFR、减少肾小管重吸收或两者兼而有之来增加尿量 (58, 59)。由于咖啡因和腺苷的化学结构相似，咖啡因可以与腺苷受体结合，被认为是一种腺苷受体拮抗剂 (58, 59)。因此，咖啡因可以作为腺苷抑制剂，通过与其受体的竞争性结合来抑制腺苷活性。咖啡因的这种作用机制已在腺苷受体 A1 缺陷小鼠模型中得到证实（58）。除了利尿作用外，咖啡因还具有利尿钠的特性，因为咖啡因引起的尿流量增加与溶质（即钠、氯、钙、磷酸盐和镁）的尿排泄增加有关 (58, 59) .此外，最近的一项研究报告了一组尿蛋白在摄入咖啡因后发生改变（1 杯咖啡含有 152 毫克咖啡因）与尿量增加有关 (60)。蛋白质组数据显示尿中激肽原排泄减少，这会导致肾内激肽增加，进而减少加压素释放并促进肾血管舒张 (60)。肾内血管舒张从而增强肾小球血流量、GFR 和尿量 (60)。

　　另一方面，作为腺苷受体拮抗剂，咖啡因可以抑制肾小球旁细胞的腺苷活性，从而促进肾素分泌（61-63）。因此，一些研究显示了相互矛盾的结果，因为肾素的分泌，肾素是一种由肾脏产生的激素，负责将血管紧张素原转化为血管紧张素，可通过激活抗利尿激素的释放导致血管收缩和肾小管重吸收（也被称为加压素）（64）。然而，后者，仅在肾素升高的状态（例如，肝硬化和遗传性心力衰竭）中发现了相互矛盾的影响，在正常生理条件下没有发现 (65, 66)。

　　尽管咖啡因对肾脏的影响已被广泛研究，但它对肾结石病的影响似乎被忽视了。关于咖啡因是否可以预防或促进肾结石疾病的证据最近变得更加清晰。由于普遍建议增加液体摄入量以预防肾结石的形成，因此过去 20 年中的一些先前研究重点关注饮用饮料类型（包括含咖啡因的饮料）与肾结石发病率的相关性。1996 年，从卫生专业人员随访研究 (HPFS) 中检索到的第一批队列数据报告了 45,298 名无肾结石病史的男性参与者 (38)。研究结果表明，并非所有类型的饮料都会影响肾结石疾病。只有含咖啡因的咖啡和不含咖啡因的咖啡和茶，而不是含咖啡因和不含咖啡因的苏打水，肾结石发病率降低约 10% (38)。

　　1998 年，护士健康研究 (NHS) 是另一项针对 81,083 名没有肾结石病史的女性参与者的队列研究，报告了饮料消费与肾结石疾病风险降低之间的关联 (39)。数据显示，饮用含咖啡因的咖啡、不含咖啡因的咖啡和茶的参与者形成肾结石的风险分别降低 10%、9% 和 8% (39)。

　　另一方面，由于限制饮食草酸盐是降低 CaOx 肾结石发生或复发风险的推荐方法之一，因此被公认为富含草酸盐的饮料的咖啡和茶被广泛推荐作为应避免的饮料。.此外，一些研究推测咖啡因可能与肾结石形成风险增加有关，因为它具有提高尿钙排泄的活性 (67)。2004 年，从 39 名肾结石形成者获得的数据显示，在禁食 14 小时后摄入咖啡因，咖啡因略微增加了钙、镁、钠和柠檬酸盐的尿排泄，但不会增加草酸盐（67）。此外，39 名结石形成者中有 32 名的 Tiselius 结石风险指数在摄入咖啡因后略有增加（67）。请注意，Tiselius 结石风险指数由 Tiselius 和 Larsson (68) 引入，其计算仅基于尿液中的一些生化成分，包括钙、草酸盐、镁和柠檬酸盐。此外，被认为是 CaOx 肾结石的强抑制剂的尿柠檬酸盐 (69, 70) 在咖啡因消费者中也增加，因此可能能够抵消高尿钙排泄的影响。

　　2013 年，在更多参与者（从 HPFS、NHS I 和 NHS II 招募的 194,094 人）中，数据显示食用含咖啡因的咖啡、无咖啡因咖啡和茶(44)招募者患肾结石的风险分别降低了 26%、16% 和 11%。有了这个更大的样本量，可以观察到含咖啡因和不含咖啡因的咖啡之间的差异。请注意，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡的效果与之前报告中的效果相当，之前报告样本量要小得多 (38, 39)。无论样本大小如何，在所有这 3 份报告 (38、39、44) 中，无咖啡因咖啡始终与肾结石风险降低相关。因此，咖啡中的其他生物活性化合物（例如，第二丰富的生物碱，即葫芦巴碱）可能对肾结石疾病发挥类似的保护作用（尽管不如受咖啡因影响的强）。根据烘焙和酿造方法的不同，咖啡中的葫芦巴碱含量因不同类型的咖啡而异 (3, 71, 72)。例如，阿拉比卡咖啡中的含量高于罗布斯塔咖啡（其中咖啡因含量更高）（3）。然而，与不含咖啡因的咖啡相比，含咖啡因的咖啡豆的葫芦巴碱含量没有差异 (73)。应该指出的是，不含咖啡因的咖啡并不真正缺乏咖啡因。最近的一项研究报告了无咖啡因咖啡有 0-13.9 毫克咖啡因/16 盎司（473 毫升），而含咖啡因咖啡通常含有 100 毫克咖啡因/16 盎司份量 (74)。因此，每天的咖啡因摄入量也应考虑在内。在可乐（也称为含咖啡因的苏打水）中也观察到了类似的效果，其中含有 41.5-48.4 毫克咖啡因/16 盎司份量 (75)。2013 年的大型数据显示，饮用人工甜味可乐的参与者患肾结石的风险降低了 8% (44)。相比之下，人工加糖的非可乐（不含咖啡因的苏打水）与肾结石风险高 17% 相关 (44)。

　　此外，2014 年在这 3 个大型队列中重新分析了咖啡因对肾结石疾病的影响，参与者超过 200,000 人（从 HPFS 招募了 51,529 名男性，从 NHS I 招募了 121,700 名女性，从 NHS II 招募了 116,430 名女性）(76) .不管对于饮料类型，这个最新的大型数据集根据每天消耗的咖啡因量将咖啡因消费者分为 5 个五分之一（图 1A）。数据显示，在 HPFS、NHS I 和 NHS II 队列中，摄入最高五分之一咖啡因（568 ± 185 毫克咖啡因/天）的参与者患结石的风险分别降低了 26%、29% 和 31%(76) (图 1B)。根据来自前面提到的队列的这些集体数据，可以表明摄入咖啡因与肾结石风险降低有关。

　　FIGURE 1咖啡因剂量对降低肾结石风险的影响。(A) 每个五分位数的平均咖啡因每日摄入量。(B) 每个五分位数中肾结石风险降低的百分比。这些数据是从 Ferraro 等人报告的 3 个大型队列的数据集中总结的，参与者超过 200,000 人（从 HPFS 招募了 51,529 名男性，从 NHS I 招募了 121,700 名女性，从 NHS II 招募了 116,430 名女性）(76)。HPFS，卫生专业人员后续研究；NHS，护士健康研究。

　　尽管在 2004 年 Massey 和 Sutton (67) 的研究中发现咖啡因消费者的尿钙排泄量增加，该研究只有 39 名受试者，但来自最近 3 个具有 200,000 名参与者的大型队列的数据集如前所述,与最低五分之一人口相比，最高五分之一咖啡因消费者显示减少的尿草酸排泄量 (76)。此外，咖啡因的摄入会大大增加尿量，最终导致钙和草酸离子的净过饱和度显着降低 (60)。此外，几项研究一致表明，咖啡因消费者中柠檬酸盐（最有效的 CaOx 结石抑制剂之一）的尿排泄增加 (69, 70)。总体而言，抑制因素似乎克服了咖啡因诱导的促进因素，从而降低了肾结石的风险。

　　令人惊讶的是，据我们所知，直到 2016 年，才报告了咖啡因对 CaOx 肾结石形成的保护作用的体外证据，之前没有任何体外或体内研究检查咖啡因对肾结石形成的影响。45)。在该研究中，咖啡因通过阻止 CaOx 晶体结合蛋白膜联蛋白 A1 从顶端膜转移到细胞质，从而显着减少 CaOx 晶体在肾小管上皮细胞顶端的粘附，从而预防肾结石形成的。(45)。这是显示咖啡因对肾结石疾病抑制作用的细胞机制的唯一直接证据，并加强了其作为 CaOx 肾结石形成的抑制剂而非促进剂的作用。

　　肾结石管理的最终目标是减少新结石的形成并防止其在手术后复发。咖啡因是全球日常饮用的饮料中最受欢迎的化合物之一。三个大型队列研究表明，摄入咖啡因具有降低肾结石风险的潜力。此外，最近的一项体外研究表明，咖啡因通过阻止 CaOx 晶体结合蛋白膜联蛋白 A1 从顶端膜转移到细胞质，从而显着减少 CaOx 晶体在肾小管上皮细胞顶端的粘附，从而预防肾结石形成的。即使有来自这些体内和体外研究的证据，也需要关于咖啡因对肾结石形成的预防作用的更深入的信息和知识。此外，脱咖啡因咖啡也与肾结石发病率较低的风险相关，这一事实导致了另一个假设，即咖啡中的其他生物活性化合物（例如葫芦巴碱）也可能对肾结石疾病发挥类似的保护作用。因此，肾结石研究领域需要更多的研究，以达到预防新发和复发性肾结石形成的最终目标。Bandao体育半岛